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镇静催眠药和安定药


/ 2020-04-10

  镇静催眠药与安定药 Sedative-hypnotics and Tranquillizer 广东医学院学教研室 曹殿青 ? 概念与分类 ? Hypnotic ? ? 促进和维持 近似生理睡眠 轻度中枢抑制 消除烦躁、恢复平静 ? Sedative ? ? ? ? 无明显界线,仅为剂量差异 安定药 ? ? ? ? 消除焦虑和紧张 不明显抑制大脑皮质 Major tranquilizers:酚噻嗪、丁酰苯 Minor tranquilizers Minor tranquilizers :苯二氮卓类 ?临床应用 ? 镇吐、遗忘、强化 ? ? 前用药 作为局部或部位的辅助用药 ? 静脉复合的组成成分 ?苯二氮卓类 ? ? 结构 1,4苯骈二氮卓的衍生物 体内过程 ? ? ? ? 肌内注射易沉淀,吸收慢、不规则 脂溶性较高,容易通过各种屏障 肝药酶代谢,肝肠循环→易蓄积 葡萄糖醛酸结合→肾脏排泄 BZ受体与GABAA受体分布一致 GABAA受体Cl-通道的门控受体 增强GABA与其受体结合→ Cl-通道 必须通过内源性GABA及其受体起作用 增加通道开放频率而非时间和电流强度 ? 作用机制 ? ? ? ? ? 作用机制 边缘系统 中脑网状结 构→↓脊髓 苯二氮卓类 直接↓脊髓 多突触反射 大脑皮质 抗惊厥 苯二氮卓类 抗焦虑镇静 中枢性肌松 药理作用和临床应用 神经系统 心血管系统 呼吸系统 临床应用 ? 心血管系统 抗焦虑 ? ? 临床应用 ? 首选,低于镇静剂量 ? 血压下降 (10~15%) ? 前用药 ? 边缘系统选择性高 ? 全麻诱导用药 +松弛血管平滑肌 中枢性血管扩张 ? ? 镇静催眠 复合用药 ↓ 前后负荷+心排量无改变→心脏病人 ? 治疗指数高 ? 部位辅助用药 ? 低血容量、一般情况不良、心力衰竭慎用 ? 肝药酶无明显诱导作用 ? ICU镇静 ? 与给药剂量、途径、机体状态有关 ? 停药后反跳现象轻 不良反应 ? 不良反应 ? 心肌收缩力、心率 ? 连续应用依赖性较轻 ? ?中枢神经系统 有特异性拮抗药 ? 抑制压力反射 ? 小剂量→头昏、乏力、嗜睡、淡漠 ? 抗惊厥、抗癫痫 ?呼吸系统 ? 大剂量→共济失调 ? 地西泮治疗癫痫持续状态首选 ? 抑制作用轻:潮气量 ↓RR↑ ? 呼吸、循环抑制 ? 中枢性肌松 ? 口服剂量不明显 ?急性中毒 强化肌松药作用和↓肌张力 依赖性、致畸 静脉注射过快、过大→一过性呼抑 ? ? 其他:顺行性遗忘、无镇痛作用 地西泮(diazepam) ? 理化性质 ? ? ? 白色至结晶,难溶于水 临床制剂遇水或生理盐水→乳白色 含丙二醇局部刺激性较强 口服吸收迅速完全,不宜肌肉注射 脂溶性高,易通过各种屏障,不宜用于待产妇 老年、肝功能障碍、血浆蛋白减少→减量 逐渐被取代 主要用于睡前晚口服、消除不良反应 局麻药中毒急救 血栓性静脉炎 依赖性、突然停药→戒断反应 ? 体内过程 ? ? ? ? 临床应用 ? ? ? ? 不良反应 ? ? 咪唑安定 (Midazolam) ? 理化性质 ? ? ? 目前唯一用于临床的水溶性苯二氮卓类药物 注射剂,pH 3.3,不宜与碱性药物混合 半衰期短2-3h,仅为安定的1/10 抗焦虑、催眠、抗惊厥、肌松和顺行性遗忘 无镇痛作用,增强药的镇痛作用 降低脑血流、颅内压,对代谢无影响 ? 药理作用 ? ? ? 药理作用 ? 对循环的影响 ? ? ? 对正常人的心血管影响轻微 HR轻增快,左室充盈压及每搏量降低 心肌收缩力无影响,5~20min内恢复 抑制作用,与剂量和注射速度相关 0.075mg· kg-1→无, 0.15mg· kg-1→MV↓ 慢阻肺患者呼吸抑制更为明显 ? 对呼吸的影响 ? ? ? ? ? 无组胺释放 无抑制肾上腺皮质功能 咪唑安定效应与BZ受体结合数目关系 作用 抗惊厥 抗焦虑 镇 静 催 眠 受体结合百分数(%) 20~25 25~30 25~50 60~90 约为安定1.5~2倍 临床应用 ? 前用药 ? ? 0.1~0.2mg/kg im, po加倍 10~15min→镇静,30~45min→最大效应 0.1~0.4mg/kg,注意循环影响 特别心血管手术,颅脑手术 诊断性操作(胃镜)和治疗性操作(电转复) 0.1~0.15mg/kg,不宜单独使用 控制躁动,耐受机械通气 ? 全麻诱导及维持 ? ? ? 部位的辅助用药 ? ? ? ICU病人镇静 ? 拮抗剂-氟马西尼(flumazenil) ? ? 特异性拮抗剂 (安易醒) 机制 ? ? ? 结构相似,BZ受体特异性亲和 竞争性拮抗苯二氮卓类药物所有效应 消除半衰期50min,短于安定类 0.02mg/kg或0.1~0.4mg/h→2mg 拮抗苯二氮卓类药物残余作用 苯二氮卓类药物过量中毒的诊断和解救 ICU中长期使用安定类镇静的病人的拮抗 ? 临床使用 ? ? ? ? ? 一个药物的消除半衰期为5小时,一次静脉注射 400mg后15小时体内尚存多少药量? ? A 200mg B 150mg C 100mg D 50mg ? E 30mg 药物的效应随着剂量的增加而增加,此关系称 ? A 药物的安全范围 C 药物的依赖性 E 药物的时效关系 B 药物的治疗指数 D 药物的量效关系 ? 苯二氮卓药物急性中毒的特效解毒药物是 A 氨茶碱 D 纳络酮 B 洛贝林 E 新斯的明 C 氟马西尼 ? 氟马西尼主要作用机制是 A 增强乙酰胆碱的作用 B 增强谷氨酸和天门冬氨酸的作用 C 与BZ受体结合拮抗苯二氮卓类药物的效应 D 降低GABA的作用 E 降低去甲肾上腺素能神经元兴奋性 ? 的肌松作用是通过 A 阻断多巴胺受体 C 作用于边缘系统 B 作用于大脑皮质 D 加速乙酰胆碱分解 E 抑制脑干网状结构内和脊髓内的多突触通路 ? 关于的叙述,正确的是 A 不通过胎盘 C 肌内注射吸收缓慢 E 无呼吸抑制作用 B 不宜与碱性药物合用 D 可引起明显组胺释放 苯二氮卓类受体反向激动药 ? 定义 ? ? ? BZ受体结合 相反药理效应→焦虑、烦躁、惊厥 β-CCE+β-carboline;FG7142 可拮抗激动药的作用 单独应用→相反药理效应 ? 作用特点 ? ? ? ? 休 息 一 下 可被flumazenil对抗;部分反向激动药完全拮抗 生理、病理和药理学意义不清 巴比妥类(Barbiturates) ? 概述 ? ? 巴比妥酸5位碳上的两个氢原子和2位碳上的氧 被不同基团取代的的衍生物 作用强度、起效和维持时间与取代的基团有关 脂溶性高→起效快 再分布快、时间短 血浆pH降低→药 物解离减少,血浆 蛋白结合率↓,严 重酸中毒敏感性↑ 反复应用→蓄积 药理作用 ? 中枢神经系统 ? ? ? ? ? 抑制大脑皮质和脑干网状结构上行激活系统 突触后延长氯离子通道开放的时间 较大剂量时突触前↓神经递质(Ach) 直接↑氯离子内流 无镇痛作用 ↓呼吸中枢对CO2的敏感性,↓程度与剂量有关 ? ? 呼吸系统 ? 心血管系统 ? ? 血压轻度下降,心率稍减慢 大剂量↓血管运动中枢+小动脉扩张→血压显著↓ 最强,↑卟啉生成,急性间歇性紫质症禁用 ? 酶诱导作用 ? 临床应用与不良反应 ? 临床应用 ? ? ? 前用药 抗惊厥、抗癫痫 临床 反复应用可产生耐药性 肝硬化病人半衰期延长,应慎用 可增加卟啉的生成 少数人过敏,粒细胞减少 ? 不良反应 ? ? ? ? 苯二氮卓类与巴比妥类的比较 苯二氮卓类 CNS作用选择性 高 巴比妥类 低 特异性受体 特异性拮抗剂 对氯离子通道 BZ受体 氟马西尼 增加开放频率 无 无 延长开放时间 抗焦虑作用 对REMS影响 依赖性 强 小 弱 弱 大 强 抑制呼吸循环 肝药酶诱导作用 治疗指数 轻 弱 大 重 强 小 中毒时特殊抢救措施 氟马西尼 碱化血液、尿液 新型镇静催眠药 ? 唑吡坦(zolpidem) ? ? ? ? GABAA、苯二氮卓受体复合物 ↑氯离子通道的开放→中枢抑制 镇静催眠作用强,抗惊厥、肌松弱 几乎不改变睡眠结构,对REMS影响更小 速效催眠药、多次给药物无蓄积 结构特殊,GABAA受体复合物选择性强 半衰期短,0.9~1h,很少产生耐受性、依赖性 ? 佐匹克隆 ? ? 扎莱普隆 ? ? 吩噻嗪类 (phenothiazines) ? ? neuroleptics, antipsychotic drugs 药理作用 ? ? ? ? ? ? ? ? ↓CNS内DA受体 中脑-边缘系统、皮层通路→安定和抗精神病 结节漏斗部→内分泌影响 催吐化学感受区→镇吐作用 下丘脑体温调节中枢→体温变化 黑质纹状体→锥体外系 ↓α-Adr受体、M胆碱受体、H1受体 增强性镇痛药的作用 临床应用与不良反应 ? 临床应用 ? ? ? 精神症、躁狂症状 防治各种原因引起的呕吐(晕动症除外) 异丙嗪前给药、复合辅助用药 ? 不良反应 ? ? ? 一般反应 ? 中枢抑制症状、抗胆碱、α受体阻断 锥体外系 ? 停药、抗胆碱药;迟发性运动障碍 神经松弛药恶性综合征(NMS) ? 0.5~14%,类似恶性高热 ? 血压、心率增快、心律失常(自主神经紊乱) ? 高热、意识模糊、骨胳肌张力(24~72h) ? 非去极化肌松药有效 代表药物 ? 氯丙嗪 ? 氯丙嗪50mg+异丙嗪50mg+度冷丁100mg 无抗精神病作用、镇静作用更强 抗肾上腺素作用较弱、抗胆碱作用显著 抗组胺作用显著,用于治疗过敏性疾病 ? 异丙嗪 ? ? ? ? 较好的镇静、抗过敏、抗呕吐作用 度冷丁合用用于前用药、辅助用药 丁酰苯类(Butyrophenone) ? 作用机制 ? ? ↓边缘系统、下丘脑、黑质-纹状体等DA受体 产生安定和镇吐作用,也可产生锥体外系作用 ? ? 代表药物 氟哌利多Droperidol 药理作用 ? ? ? ? 强安定作用,氯丙嗪200倍 镇吐作用强,氯丙嗪700倍 增强其他中枢性抑制药的效应 收缩脑血管,脑血流减少,颅内压? 脑耗氧量未相应? →脑缺血病人不利 其他药理作用 ? 循环系统 ? ? ? ? ? 0.1~0.15mg· kg-1范围内→影响轻微 心率轻度↑,血压稍低,抗心律失常作用(延长心肌不应期) 低血容、动脉硬化、高龄及重症病人→BP↓显著 嗜铬细胞瘤患者反致高血压 1mg· kg-1→心收缩力、HR、CO、BP↓ 不抑制呼吸中枢,可加强镇痛药的呼吸抑制作用 可增强对低氧血症的通气反应→慢阻肺患者的术前用药 1%发生率 抗胆碱药物或安定 ? 呼吸系统 ? ? ? 锥体外系反应 ? 其他镇静催眠药 ? ? 水合氯醛 药理作用 ? ? ? ? 小剂量→镇静;剂量→睡眠到昏迷 治疗剂量对循环、呼吸无明显的影响 大剂量可抑制心肌收缩及延髓中枢 血压下降、呼吸抑制 长期用药可产生依赖性 ? 临床应用 催眠药 ? 用作小儿的基础 ? 辅助检查的镇静 ? 灌肠 控制破伤风、癫痫的惊厥状态 ? ? 注意事项 ? 禁用于消化道溃疡,肝肾功能严重障碍者 ? 关于氟哌利多叙述正确的有 A 可产生锥体外系反应 B 镇吐作用强 C可减少的精神副作用 D 应用于休克病人效果好 E 不产生遗忘及抗惊厥作用 ? 神经安定镇痛Ⅱ型合剂中神经安定药是 A 氯丙嗪 D 氟哌利多 B 异丙嗪 E 氟哌啶醇 C 乙酰丙嗪 英文单词 ? ? ? ? ? ? ? ? Hypnotic Sedative Major tranquilizers Minor tranquilizers Midazolam Diazepam Droperidol NMS THANKS FOR YOUR ATTENTION!!

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